胎儿无瘢痕愈合研究进展及其展望
作者: 来源: 阅读:2618 时间:2010年05月28日 字体:[  复制 打印 网址

(重庆医科大学附属第一医院整形美容科 重庆市 400016)

  1971年,Burrington发现孕中期的胎儿创伤愈合后没有瘢痕形成,由此引发了人们探究无瘢痕愈合机制的兴趣。20多年来从其外因、内因两方面,在细胞、分子等多水平对其机制进行了研究,取得了新的进展,现综述如下。

1 环境因素
  胎儿浸泡在温暖、低氧、无菌、富含生长因子和细胞外基质的羊水中,这些因子对创口愈合都具有调节作用。Somasundarram等[1]研究发现,羊水有抑制胎儿创面收缩的作用;胎儿动脉氧分压约为2.6KPa,而成人的动脉氧分压在5.3~8.0 KPa之间[2];胎儿创面炎症反应低,随着胎龄的增加炎症反应逐渐加重其创面基质中缺乏多核粒细胞和免疫球蛋白,巨噬细胞却相对较多[3]。以上因素对胎儿无瘢痕愈合都有一定的影响,但Longaker等将成羊皮肤移植于胎羊,在移植物上作切口,却发生了瘢痕愈合,提示环境因素不是胎儿无瘢痕愈合的决定因素,而胎儿皮肤特有的性质即内在因素对无瘢痕愈合才是决定性的[4]。

2 内在因素
  目前对胎儿皮肤内在因素的研究主要集中于成纤维细胞、细胞外基质、生长因子、基因差异等方面。
2.1 成纤维细胞成纤维细胞是创面愈合过程中的主要功能细胞,可迁入创伤局部增殖、分化、合成胶原蛋白等。研究表明胎儿与成人的成纤维细胞表型不同,胎儿的成纤维细胞具有较强的游走性,合成透明质酸的水平较高,细胞表面透明质酸受体(CD44)含量也高于成人[5];具有较强的合成胶原的能力,尤其是III型胶原。成纤维细胞可转化为具有特征性结构(α-平滑肌动蛋白)的肌成纤维细胞,具有收缩特性,与瘢痕形成、挛缩有关。Estes等[6]发现孕中期胎羊伤口中无肌成纤维细胞,孕晚期则出现肌成纤维细胞,同时伤口收缩,瘢痕形成。
2.2 细胞外基质
2.2.1 胶原:胶原主要是由成纤维细胞分泌、合成的结构蛋白,可分许多型,其中III/I 胶原比例决定胶原纤维的粗细。胎儿皮肤创伤愈合中胶原分泌、合成速度较快,尤其是合成III型胶原较多,使胎儿皮肤中III/I 胶原比例高于成人,因而胶原较细、排列较规则;随着胎儿的生长、成熟,III/I 胶原比例逐渐接近成人,创面愈合也由无瘢痕愈合转为瘢痕愈合[7]。胶原可由胶原酶、基质金属蛋白酶(MMP)降解,其合成、降解失衡,可导致瘢痕形成。Peled ZM等用PCR分析胎鼠无瘢痕愈合、瘢痕愈合阶段正常皮肤中MMP的含量,发现MMP-1 MMP-3 和MMP-9基因表达在无瘢痕愈合阶段显著高于瘢痕愈合阶段[8]。可见,胎儿皮肤创面III/I 胶原比例较高、胶原降解较快对无瘢痕愈合有一定的作用。
2.2.2 透明质酸(Hyaluronic Acid HA): 胎儿皮肤创伤愈合过程中存在高浓度的HA[9],且维持时间较长[10]。HA可抑制炎症反应;使细胞外基质的随形性好,利于成纤维细胞增殖、游走;促进III型胶原合成,使胶原排列规则。HA可分为游离型和结合型两种,前者与透明质酸结合蛋白(Hyaluronic Acid Binding Protein HABP)结合后活性降低,随着年龄的增长,胎儿皮肤中游离型HA的含量逐渐降低,结合型HA逐渐升高[11]。HA可以被透明质酸酶水解而失活。Longaker研究发现胎儿创面渗液中,透明质酸酶保持在较低水平,而成年动物该酶含量从第2天起开始上升,第7天达到高峰,因而胎儿皮肤中透明质酸含量高于成人[12]。由此可见,创面中高浓度的HA是无瘢痕愈合形成的另一重要原因。
2.2.3 粘附分子:粘附分子存在于细胞和细胞外基质中,主要包括纤维连接蛋白(FibronectinFN)、韧粘素Tenascin和整合素(Integrin),对细胞的游走、粘附、增生、分化起调节作用。FN作用于细胞表面的整合素受体,介导细胞和基质的粘附,有助于细胞定位。黄威等[13]研究发现胎兔皮肤创伤后FN出现早、消失快,而在创伤成兔则出现晚、消失慢,说明FN可能在胎儿伤口早期快速上皮化方面发挥作用,与无瘢痕愈合有关。Tenascin可加速角化细胞和成纤维细胞的移动,促进伤口的上皮化愈合,它在胎鼠创面出现的时间远较新生鼠和成鼠早[14]。Integrin有促使角化细胞迁移、再上皮化的作用,Cass 等研究发现整合素在胎儿伤口中早期表达[15]。Tenascin、Integrin在伤后迅速出现以及FN的快速沉降使胎儿伤口愈合的速度大大快于成人。
2.3 生长因子
2.3.1 转化生长因子-βTransforming Growth Factor β TGF-β:TGF-β的三个亚型中TGF-β1、 TGF-β2可促进胶原沉积、瘢痕形成,TGF-β3可防止瘢痕形成。胎儿皮肤TGF-β1及其mRNA的含量低于成人,将TGF-β1加入胎兔创面后则促进炎症反应和瘢痕形成。 Hsu M等[16]研究了孕中、晚期胎鼠皮肤中TGF-β1、TGF-β3的表达,发现TGF-β1的表达无显著差异,TGF-β3在胎儿早期高表达,两种因子的比例与愈合方式有关。
2.3.2 碱性成纤维细胞生长因子Basic Fibroblast Growth Factor bFGF:Whitby等[17]的研究表明,在新生鼠和成年鼠唇部创面中bFGF大量存在,而在胎鼠唇部创面则未发现bFGF。付小兵等[18]研究发现bFGFmRNA和 bFGF受体在各期大鼠皮肤中均有表达,并随着年龄的增加表达增强。胎儿皮肤创面中bFGF的低表达可能与无瘢痕愈合有关。
2.4 炎性介质IL-6、IL-8是两种致炎因子,可刺激伤后的炎症反应。伤后胎儿皮肤中IL-6、IL-8含量极低,使炎症反应低下,为无瘢痕愈合提供了无炎症环境[19,20]。
IL-10是抑制IL-6、IL-8产生的抗炎因子。Liechty等将正常和IL-10基因敲除胎鼠皮肤分别移植到同系成年小鼠背部,并在移植物上做创伤,1周时分析发现,正常胎鼠移植物上伤口炎症反应少,为无瘢痕愈合;而IL-10基因敲除胎鼠移植物上伤口炎症反应重,有瘢痕形成[21]。胎儿组织中炎症因子减少、抗炎因子增多可能是胎儿创伤愈合中缺乏炎症反应以及无瘢痕愈合的原因。
2.5 基因差异同源基因盒PRX-2和HOXB13在胎儿和成人伤口中均有表达但胎儿伤口中PRX-2表达较伤前显著升高而成人皮肤伤后PRX-2 表达下调;胎儿皮肤中PRX-2表达于真皮,成人真皮中无PRX-2表达;胎儿皮肤伤后HOXB13的表达较伤前降低,也低于成人伤后皮肤[22]。Stelnicki等用PCR技术扩增了人类胎儿皮肤cDNA,鉴定了3个非HOX基因:MSX-1、MSX-2、MOX-1,发现它们在胎儿和成人皮肤中有差异表达用原位杂交检查发现MSX-1 MSX-2在胎儿皮肤中表皮、毛囊、成纤维细胞中表达,但在成人细胞中则表达于表皮源性结构。MSX-1在胎儿和成人均表达于细胞核;MSX-2在胎儿皮肤分散地表达于表皮和部分毛囊、真皮中的胞质中,而在成人则表达于表皮细胞的胞核中。MOX-1在胎儿早期的表达类似于MSX 的表达,但21周后的胎儿皮肤中,MOX-1表达于外毛根鞘的最内层,在成人皮肤中无MOX-1表达[23]。这些基因表达的差异可能与胎儿无瘢痕愈合机制有关,基因差异的研究将成为下一阶段的研究热点。

3 前景展望
  经过20多年的探索,人们从不同的角度对无瘢痕愈合的机制进行了多水平的研究,已有部分成果如透明质酸、TGF-β3等初步运用于防治瘢痕;随着对胎儿无瘢痕愈合研究的不断深入,将会有越来越多的研究成果运用于临床,为防治瘢痕提供新的思路。
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